Κατά τη διάρκεια της Γενουατικής κατάκτησης ,την περίοδο από το 1346μ.Χ. μέχρι το 1566μ.Χ., και ενώ οι πειρατικές επιδρομές αυξάνονταν διαρκώς, οι Γενουάτες και συγκεκριμένα η «Μαόνα», έχοντας αποκτήσει κυριαρχικά δικαιώματα πάνω στους τόπους που εκμεταλλευόταν και προκειμένου να διαφυλάξει την ανάπτυξη της γεωργικής παραγωγής της μαστίχας και του εμπορίου της, αναγκάζεται να αναδιοργανώσει τις οχυρωματικές εγκαταστάσεις του χωριού. Αρχικά φτιάχνει τα εξωτερικά τείχη γύρω από το χωριό με πολεμίστρες και πυργίσκους στις γωνίες του αφήνοντας μόνο μια κεντρική πύλη εισόδου – εξόδου, ενώ στο κέντρο του χωριού κατασκευάζει έναν τεράστιο σε μέγεθος τετραγωνικό πύργο. Στη συνέχεια επανδρώνει τα έργα αυτά με στρατιωτική φρουρά, που σκοπό έχει να φρουρεί το χωριό επί εικοσιτετραώρου βάσεως, προστατεύοντάς το  από κάθε εξωτερικό κίνδυνο. Έτσι στα τέλη του 14ου με αρχές του 15ου αιώνα το χωριό Μεστά μεταμορφώνεται σε ένα πραγματικό κάστρο, για να προστατεύει πιο αποτελεσματικά τους χωρικούς καλλιεργητές από πειρατικές και άλλες επιδρομές. Τέτοια μορφή κάστρου παίρνουν και τα άλλα κοντινά Μαστιχοχώρια, όπως οι Ολύμποι. Τα Μεστά κατά τη διάρκεια της Γενουάτικης κατοχής διαδραμάτισαν έναν ιδιαίτερο ρόλο, γιατί η φύση τους χάρισε το προνόμιο του λιμένα. Έτσι πολλές φορές οι Γενουάτες το χρησιμοποίησαν για εμπορικούς και πολεμικούς σκοπούς. Υπάρχουν πηγές που αναφέρονται σε πολεμικές επιχειρήσεις των Γενουατών που ξεκίνησαν από τα Μεστά. Όταν το 1432μ.Χ. οι Ενετοί, στο γενικότερο ανταγωνισμό τους με τους Γενουάτες, πολιορκούσαν την πόλη της Χίου, ο Tomaso Giustiniani, ερχόμενος από τη Γένοβα με στρατό, αποβιβάστηκε στο λιμένα των Μεστών. Σύμφωνα με τις πηγές, κατά την εποχή της Γενουάτικης κατοχής ο Λιμένας λεγόταν porto di S. Anastasio  (λιμάνι του Αγ. Αναστασίου)  αφιερωμένο στον Αγ. Αναστάσιο.