Την περίοδο του Βυζαντίου, από το 327μ.Χ μέχρι το 1346μ.Χ., τα Μεστά παίρνουν την τελική τους μορφή, δηλαδή τα γύρω μικρότερα χωριά ενώνονται και γίνονται ένα. Το χωριό έχει μορφή οχυρού, για να προστατευθούν οι κάτοικοι από τις επιδρομές των Αράβων πειρατών. Οι πιο καταστροφικές επιδρομές πραγματοποιήθηκαν από το 668 μέχρι το 678, την περίοδο που ήταν αυτοκράτορας ο  Κωνσταντίνος ο Πωγωνάτος. Από το 1124μ.Χ. μέχρι το 1173μ.Χ. η Χίος καταλαμβάνεται από τους Ενετούς. Μετά από αυτό το διάστημα η Χίος και τα Μεστά επιστρέφουν στους Βυζαντινούς. Το 1204μ.Χ., όταν το Βυζάντιο καταλαμβάνεται από τους Δυτικούς, η Χίος περιέρχεται στην αρμοδιότητα του Λατίνου αυτοκράτορα της Κωνσταντινούπολης. Είναι η δεύτερη φορά μέσα σε εκατό χρόνια που τα Μεστά έχουν δυτικούς κατακτητές. Όταν η Χίος ανακτάται από τους Βυζαντινούς, συνεχίζονται οι επιδρομές από τους Δυτικούς με πιο σημαντική για τα Μεστά εκείνη των Καταλανών το 1303μ.Χ. Η επιδρομή αυτή θεωρείται η σημαντικότερη εκείνης της εποχής, επειδή όλα τα μαστιχόδεντρα καταστράφηκαν με αποτέλεσμα να περάσουν χρόνια μέχρι να παραχθεί ξανά μαστίχα. Το 1304μ.Χ. και για δέκα χρόνια η Χίος παραχωρείται από το Βυζαντινό αυτοκράτορα στους Γενουάτες προκειμένου να αποφευχθεί η κατάληψη του νησιού από τους Τούρκους. Οι Γενουάτες δεν τήρησαν την υπογραφή και κράτησαν τη Χίο υπό την κατοχή τους μέχρι το 1329μ.Χ., που ο αυτοκράτορας Ανδρόνικος επανακατέλαβε τη Χίο.