Από την ίδρυση του Ανατολικού κράτους (328 μ.Χ.) μέχρι το 1346 μ.Χ. που κυριεύθηκε από τους Γενουάτες, η Χίος ήταν Βυζαντινή. Για την εποχή από το 300 μ.Χ. έως το 900 μ.Χ. δυστυχώς  δεν υπάρχουν ασφαλείς ιστορικές πηγές. Όπως χαρακτηριστικά αναφέρει ο Ζολώτας είναι «χρόνοι ανιστόρητοι». Ο πρώτος αυτοκράτορας του Βυζαντίου , ο Μέγας Κωνσταντίνος απογύμνωσε τη Χίο από κάθε λογής έργο τέχνης, ό,τι βέβαια είχε απομείνει από τους Ρωμαίους. Μετέφερε δηλαδή πολλά χιώτικα έργα τέχνης στην Κωνσταντινούπολη, την νέα πρωτεύουσα του κράτους. Αφαιρέθηκαν από αρχαίους ναούς και από άλλα οικοδομήματα της Χίου , τα ωραιότερα έργα τέχνης(όσα περισώθηκαν από τις αρπαγές των Ρωμαίων, των Γότθων και διαφόρων πειρατών) , για να στολίσουν τη νέα πρωτεύουσα.
Αργότερα , επί βασιλείας του Αυτοκράτορα Θεοδόσιου του Μικρού (403-450 μ.Χ.) άρπαξαν από τη Χίο και τα υπόλοιπα έργα τέχνης , μεταξύ των οποίων ήταν οι τέσσερις επιχρυσωμένοι ίπποι. Αυτοί μεταφέρθηκαν στην Κωνσταντινούπολη και τοποθετήθηκαν πάνω από το κιγκλίδωμα του ιππόδρομου.
Τα χρυσά άλογα της Χίου , έργο Χιώτη καλλιτέχνη περίπου το 200 π.Χ., κόσμησαν και τις αψίδες του Νέρωνα και του Τραϊανού στη Ρώμη. Αργότερα μεταφέρθηκαν στο Παρίσι από το Ναπολέοντα και στόλισαν τα ανάκτορα του Κεραμεικού. Μετά την κατάρρευση του Ναπολέοντα μεταφέρθηκαν στη Βενετία. Σήμερα κοσμούν την κορυφή του καθεδρικού ναού του Σαν Μάρκο στη Βενετία. 
Κατά τα χρόνια του αυτοκράτορα Ιουστινιανού η Χίος ήταν έρμαιο πειρατικών επιδρομών. Οι Άραβες και οι Σαρακηνοί πειρατές κούρσευαν  τα παράλια της Μικρά Ασίας και της Χίου. Αναφέρεται μάλιστα ότι για την καταπολέμηση των πειρατών έστειλαν από την Κωνσταντινούπολη, τον στρατηγό Βελισσάριο. Αυτός λόγω μεγάλης θαλασσοταραχής βρέθηκε στη Βολισσό. Εκεί έχτισε το κάστρο της Βολισσού και έδωσε και το όνομά του στο χωριό.
Γύρω στο 625 μ.Χ. ο Σύρος πειρατής Μωαβιά, αρχηγός των πειρατών,  λεηλάτησε τη Χίο. Επί αυτοκράτορα Κώνστα του Β’ (αναφερόμενος και ώς Πωγώνατος), η Χίος καταστρέφεται πάλι από τους Άραβες πειρατές (657 μ.Χ.). Ο ναός του πολιούχου της Χίου Άγιου Ισιδώρου καταστρέφεται τελείως.
Τα επόμενα χρόνια μέχρι το 900 μ.Χ. η Χίος , όπως και τα γειτονικά της νησιά, δέχονται συνεχείς επιθέσεις από τους Άραβες. Πολλοί Χιώτες αναγκάστηκαν να φύγουν από το νησί και να εγκατασταθούν σε ηπειρωτικούς τόπους , όπως στη Μικρά Ασία, για να σωθούν.  Το 900 μ.Χ. περίπου χτίστηκε στη Χίο το Φρούριο, σαν παράλιο οχυρό , για την προστασία της πόλης  από τους πειρατές. Από αυτή την περίοδο αρχίζει να ομαλοποιείται η ζωή στο νησί και να ισχυροποιείται η  εμπορική και ναυτική του αξία.
Κατά το έτος 1027 μ.Χ. , επί βασιλείας του Κωνσταντίνου του Η’ , στρατηγός(Νομάρχης) της Χίου ήταν ο Βεριβόης. Τότε επιτέθηκαν στη Χίο οι Αγαρηνοί Τούρκοι και την κατέστρεψαν ολοσχερώς. Ο στρατηγός Βεριβόης ζήτησε τη βοήθεια του στρατηγού της Σάμου, Γεώργιου Θεοδωράκου. Ο τελευταίος τον βοήθησε και μαζί κατάφεραν να νικήσουν τους πειρατές Τούρκους και να συλλάβουν 12 πλοία τους με το πλήρωμά τους.
Τα τελευταία χρόνια της 11ης εκατονταετηρίδας αρχίζει η ιστορία του μέσου αιώνα της Χίου. Εκείνη την εποχή ο αυτοκράτορας του Βυζαντίου, Αλέξιος Κομνηνός, ήταν απασχολημένος με τον πόλεμο κατά των Σκυθών και των Πατσινάκων. Έτσι βρήκε ευκαιρία ο Τούρκος αντάρτης Τζαχάς να μαζέψει 40 πλοία , να τα επανδρώσει με έμπειρους πολεμιστές και να κυριεύσει την Φωκαία, τις Κλαζομενές, τη Μυτιλήνη και τη Χίο(1093 μ.Χ.). Ο αυτοκράτορας Αλέξιος μόλις έμαθε το γεγονός, έστειλε αρκετά μεγάλο στόλο με στρατηγό το Νικήτα Κασταμονίτη. Στη μάχη εναντίον των Τούρκων του  Τζαχά, ο Κασταμονίτης ηττήθηκε και έχασε και  πολλά πλοία.
Ο   αυτοκράτορας Αλέξιος μόλις πληροφορήθηκε την ήττα του Κασταμονίτη, συνέταξε άλλο στόλο με στρατηγό τον Κωνσταντίνο Δαλασσηνό, ο οποίος ήταν μαχητικότατος άνδρας. Ο Δαλασσηνός , όταν έφτασε στη Χίο, αποφάσισε να πολιορκήσει το φρούριο της πόλης , πριν γυρίσει από τη Σμύρνη που βρισκόταν ο Τζαχάς. Καταστρέφει το μεταξύ των δυο πύργων τείχος και τρομοκρατεί τους Τούρκους. Ο Δαλασσηνός εμπόδισε τους στρατιώτες του να λεηλατήσουν τα λάφυρα. Έτσι οι Τούρκοι ωφελήθηκαν από την απραξία του Δαλασσηνού,  ανοικοδόμησαν νέο τείχος και το κάλυψαν με σκληρά σκεπάσματα για να το προστατεύσουν από τις εκσφενδονισμένες πέτρες , περιμένοντας βοήθεια από τον Τζαχά. Εκείνος εξόπλισε στόλο με 8000 Τούρκους και έπλευσε κατά της Χίου. Μόλις το έμαθε ο Δαλασσηνός , πρόσταξε το ναύαρχο του στόλου του, Ώπο, να χτυπήσει τον Τζαχά στη Θάλασσα. Ο Τζαχάς είχε δέσει όλα του τα πλοία , δημιουργώντας μια τεράστια αλυσίδα , που δεν μπορούσε κανείς να την περάσει ούτε να τη διασπάσει.  Ο ναύαρχος Ώπος φοβήθηκε τη  διάταξη των εχθρικών πλοίων και επέστρεψε στη Χίο. Ο Τζαχάς στη συνέχεια αποβίβασε το στρατό του κοντά στα τείχη του φρουρίου. Ο Δαλασσηνός έσκαψε διώρυγα και έκρυψε εκεί τους στρατιώτες του. Ο Τζαχάς διέταξε τους Τούρκους και λίγους ιππείς να επιτεθούν κατά των βυζαντινών. Οι Λατίνοι , οι οποίοι αποτελούσαν μέρος του Βυζαντινού στρατού όρμησαν κατά των Τούρκων , αλλά οι περισσότεροι σκοτώθηκαν . Όσοι απέμειναν τράπηκαν σε φυγή και ανέβηκαν  στα πλοία για να φύγουν. Οι Βυζαντινοί βλέποντας τη φυγή των Λατίνων – Κελτών οπισθοδρόμησαν μέσα στα τείχη. Ο Τζαχάς χωρίς πλέον κανένα εμπόδιο προχώρησε και κυρίευσε μερικά πλοία και έστειλε ανθρώπους στο Δαλασσηνό για σύναψη ειρήνης , επειδή έβλεπε ότι δύσκολα θα κέρδιζε τους βυζαντινούς. Στη συνάντηση που είχαν ο Τζαχάς με το Δαλασσηνό την επόμενη μέρα, ο Τζαχάς ανέφερε ότι για να αποσυρθεί από τα νησιά που έχει καταλάβει πρέπει ο αυτοκράτορας Αλέξιος να του ξαναδώσει τα προνόμια που είχε επί αυτοκράτορα Νικηφόρου. Ο Δαλασσηνός του απάντησε ότι δεν τον εμπιστεύεται και ούτε εκείνος μπορεί να του δώσει λύση στα προβλήματά του χωρίς τη  συγκατάθεση του αυτοκράτορα. Στο μεταξύ ερχόταν βοήθεια με πολυάριθμο στρατό  με τον Δούκα Ιωάννη. Ο πανούργος Τζαχάς απέπλευσε προς τη Σμύρνη για να ανασυνταχθεί. Ο Δαλασσηνός αυτή τη φορά κινήθηκε γρήγορα , νίκησε τους Τούρκους και κυρίευσε το φρούριο. Στη συνέχεια κινήθηκε να ελευθερώσει τη Μυτιλήνη , αφού προηγουμένως ασφάλισε τη Χίο με μεγάλη φρουρά. Ο Τζαχάς προσκλήθηκε από το Σουλτάνο Κλίτζ Αρσλάν σε συμπόσιο, ο οποίος τον σκότωσε.
Το 1124 μ.Χ. επί αυτοκρατορίας του Ιωάννη Κομνηνού, ο ναύαρχος του ενετικού στόλου Δομίνικος Μικέλης, επιστρέφοντας από την Τύρο κυρίευσε τις Κυκλάδες και τη Χίο , υποδούλωσε άνδρες και γυναίκες και λεηλάτησε τα νησιά. Αργότερα επανήλθε στη Βενετία. Τότε έκλεψαν και το σώμα του Αγίου Ισιδώρου , χωρίς το κεφάλι του, το οποίο μετέφεραν στο ναό του Αγίου Μάρκου. Μετά από 500 χρόνια κάποιος έλληνας μετέφερε και το κεφάλι του στη Βενετία. Για την πράξη του αυτή ανταμείφθηκε  ανάλογα.
Το 1171 μ.Χ. έπεσε μεγάλη πανώλη στη Χίο και θέρισε τους κατοίκους. Οι Ενετοί δεν είχαν πλέον ναύτες(οι περισσότεροι πέθαναν από την επιδημία) για να κυβερνήσουν τα πλοία τους και τα έκαψαν για να μην πέσουν στα χέρια των Ελλήνων. Αναγκάστηκαν έτσι να φύγουν από το νησί , διασώζοντας μόνο 17 πλοία και επέστρεψαν στην πατρίδα τους.
Το 1204 μ.Χ. , μετά την άλωση της Κωνσταντινούπολης από τους Σταυροφόρους, το βασίλειο του Βυζαντίου μοιράστηκε σε 2 έθνη , το ένα πήραν οι Φράγκοι(Γάλλοι) και το άλλο οι Ενετοί. Η Χίος περιήλθε στους Ενετούς. Το 1235 μ.Χ. προσπάθησε ο αυτοκράτορας της Νίκαιας Ιωάννης Δούκας Βατάτσης να διώξει τους Λατίνους και έστειλε στόλο και κυρίευσε τα νησιά Χίο και Λέσβο. Δυστυχώς η ανάκτηση του νησιού υπήρξε πρόσκαιρη. Το 1261 μ.Χ. , μετά την ανάκτηση της Κωνσταντινούπολης από τους Βυζαντινούς, ο αυτοκράτορας Μιχαήλ Θ’ Παλαιολόγος σε αντάλλαγμα της υποστήριξης του από τους Γενουάτες, τους έδωσε προνόμιο να ιδρύσουν επίσημο εμπορικό σταθμό και τους δώρισε γαίες και κτήματα. Ο αυτοκράτορας ένωσε τα 2/3 των κατακτημένων χωρών στο κράτος του και το  1/3   το μοίρασε στους διαφόρους αρχηγούς.
Γύρω στο 1300 μ.Χ. η Χίος υπέφερε από τις Τουρκικές πειρατικές επιδρομές. Ο ιστορικός Παχυμέρης γράφει ότι επί έξι μήνες κατέστρεφαν οι βάρβαροι τη Χίο. Το 1301-1302 μ.Χ. 30 Τουρκικά πλοία ερήμωσαν το νησί. Οι περισσότεροι κάτοικοί του χάθηκαν , εκτός από λίγους που κρύφτηκαν στο φρούριο. Αρκετοί Χιώτες επίσης κατάφεραν να διαφύγουν με 40 πλοία , με τις γυναίκες και τα παιδιά τους. Πλέοντας όμως προς τη Σκύρο ναυάγησαν και χάθηκαν όλοι. Η ερήμωση και η καταστροφή του νησιού ολοκληρώθηκε το 1303 μ.Χ. από τους Καταλανούς πειρατές , που είχαν αρχηγό τους τον Κοντοτιέρο Ρογήγο Ντε Φλόρ. Οι Καταλανοί πειρατές έμειναν όλο το χειμώνα του 1303 μ.Χ. στη Χίο και συγκρούονταν με τους Τούρκους πειρατές. Μάλιστα στη μεγάλη επιδρομή που έκαναν οι Τούρκοι το 1304 μ.Χ. έσφαξαν εκτός από τους Χιώτες και τους Καταλανούς  φρουρούς.
Λόγω της κακής κατάστασης που βρίσκονταν τα νησιά εκείνη την εποχή με τους πειρατές, ο Γενουάτης διοικητής της Φωκαίας Μπενεντέτο Τζακαρία πρότεινε στον αυτοκράτορα Ανδρόνικο να του παραχωρήσει τη Χίο. Ο αυτοκράτορας δεν του απάντησε και τότε ο Τζακαρία κατέλαβε αυθαίρετα τη Χίο(1304 μ.Χ.). Ο αυτοκράτορας Ανδρόνικος αναγκάστηκε τελικά να παραχωρήσει τη Χίο στον Τζακαρία  για περίοδο δέκα χρόνων, υπό τον όρο πως θα κυματίζει η αυτοκρατορική σημαία και οι Γενουάτες να δίνουν άνδρες τους κάθε χρόνο στον αυτοκρατορικό στόλο. Έτσι ο Τζακαρία έγινε κυρίαρχος του νησιού  , έδιωξε τους πειρατές, έκτισε τα κατεστραμμένα σπίτια, κατασκεύασε στην πόλη οχυρά και έκανε εμπόριο μαστίχας.  Όταν πέθανε ο Τζακαρία το 1307 μ.Χ.,  τον διαδέχθηκε  ο πρωτότοκος γιος του Παλαιολόγος , ο οποίος αποκόμισε από το νησί τεράστια πλούτη  μέχρι το 1314 μ.Χ. Τον Παλαιολόγο διαδέχθηκαν τα  δυο αδέρφια του Μαρτίνος και Μπενεντέτο ο Β’ , που εκτός από τη Χίο κληρονόμησαν και την  πονηριά του πατέρα τους. Έτσι κορόιδευαν κάθε φορά το βασιλιά  και έπαιρναν δέκα επιπλέον χρόνια εξουσίας  της Χίου. Το 1329 μ.Χ. ο Μπενεντέτο ο Β’ λόγω των οικονομικών διαφωνιών που είχε με τον αδερφό του, ζήτησε τη βοήθεια του αυτοκράτορα Ανδρόνικου για να πολεμήσει τον αδερφό του. Ο αυτοκράτορας δέχθηκε και του έστειλε 105 μεγάλα πλοία το φθινόπωρο του 1329 μ.Χ. Ο Μαρτίνος φοβήθηκε και έθεσε τον εαυτό του στη διάθεση του Βασιλιά. Τότε ο βασιλιάς έδωσε το δικαίωμα στο Μαρτίνο να φύγει με την οικογένειά του από τη Χίο. Ο Μπενεντέτο ο Β’ μετά από οικονομικές διαφωνίες που είχε με το Βασιλιά Ανδρόνικο, έχασε την εξουσία που είχε και αργότερα πέθανε από επιληψία. Έτσι το 1329 μ.Χ. η Χίος ελευθερώθηκε  από τους Τζακαρία, δυστυχώς όχι για πολλά χρόνια.