Κατά τους Μακεδονικούς πολέμους η Χίος πολιορκήθηκε στενά από τον Φίλιππο , ο οποίος όμως δεν κατάφερε να την κυριεύσει. Ακολούθησε μεγάλη ναυμαχία έξω από τη Χίο όπου ο συμμαχικός στόλος(Χίος, Ρόδος , Πέργαμος, Βυζάντιο) νίκησε το Μακεδονικό. Η Χίος από την αρχή του Αντιοχικού  πολέμου (192-180 π.Χ.) είχε φιλορωμαϊκή στάση. Έτσι όταν το 191 π.Χ. εμφανίστηκε ο ρωμαϊκός στόλος στα Μικρασιατικά παράλια με επικεφαλής τον C. Livius Salinator , χρησιμοποίησε τη Χίο για ανεφοδιασμό(από το λιμάνι των Φανών και μετά της Χίου). Μετά τις ναυμαχίες του Κωρυκίου και της Νυοννήσου ο ρωμαϊκός στόλος αγκυροβόλησε στη Χίο για την επισκευή την ζημιών που είχαν τα πλοία του. Αυτό μας δείχνει ότι η Χίος είχε και αξιόπιστα νεώρια. Η φιλορωμαϊκή στάση της Χίου εξόργισε τον Αντίοχο Γ΄τον Μέγα , βασιλιά του κράτους των Σελευκιδών και έστειλε 15 πειρατικά πλοία με αρχηγό τον πειρατή Νίκανδρο. Οι πειρατές λεηλάτησαν τα παράλια της Χίου και αποκόμισαν σπουδαία λάφυρα. Οι ρωμαίοι ευνόησαν ιδιαίτερα τη Χίο μετά το τέλος του πολέμου(συνθήκη της Απάμειας 188 π.Χ.), ανακηρύσσοντάς την  ελεύθερη και αφορολόγητη.  
Το 86 π.Χ. η Χίος έπεσε στην κατοχή των ποντιακών δυνάμεων και του Βασιλιά τους Μιθριδάτη. Ο βασιλιάς ενοχλημένος σφοδρά από τη φιλορωμαϊκή στάση των Χιωτών απαίτησε να του δώσουν πρόστιμο 2000 τάλαντα. Οι Χιώτες για να συγκεντρώσουν το υπέρογκο αυτό ποσό, αναγκάστηκαν να παραδώσουν τα κοσμήματα των γυναικών και να απογυμνώσουν τους ναούς. Στη συνέχεια οι Ποντιακές δυνάμεις , αφού έκαναν τεράστιες καταστροφές στο νησί, υποχρέωσαν τους Χιώτες να επιβιβαστούν σε πλοία και τους μετέφεραν στην Κολχίδα του Εύξεινου πόντου. Στη Χίο ο Μιθριδάτης εγκατέστησε Πόντιους αποίκους και μετονόμασε τη Χίο σε Βερενίκη, προς τιμή της γυναίκας του. Ένα χρόνο αργότερα, το 85 π.Χ. ο ρωμαϊκός στόλος με επικεφαλής τον Λεύκιο Λούκουλλο εκδίωξε από τη Χίο τις Ποντιακές δυνάμεις και με τη συνθήκη του Δαρδάνου ελευθερώθηκαν και όλοι οι Χιώτες  και επέστρεψαν στο νησί. Η Χίος ξανάγινε από τους ρωμαίους ελεύθερη και αυτόνομη. Επίσης ορίστηκε ότι οι ρωμαίοι που μένουν στη Χίο θα δικάζονταν από τοπικά δικαστήρια και όφειλαν να υπακούουν στους χιώτικους νόμους.
Πολλοί ρωμαίοι επιχειρηματίες εγκαταστάθηκαν στη Χίο εκείνη την περίοδο. Το εξαιρετικό κλίμα του νησιού, η γεωγραφική του θέση, η εμπορική και ναυτική ανάπτυξή του προσέλκυσαν πολλούς ρωμαίους να μετοικήσουν στη Χίο. Πολλοί ασχολήθηκαν με το εμπόριο , άλλοι πάλι με τη γεωργία και συγκεκριμένα με την αμπελουργία. Χαρακτηριστική περίπτωση ρωμαίου επιχειρηματία που έζησε τον Α’ π.Χ. αιώνα ήταν ο Λεύκιος Νάσιος , που αναδείχθηκε σε μεγάλο ευεργέτη της Χίου. Έφτιαξε εξέδρα στο πρεσβυτικόν και χορήγησε 12000 δραχμές στο δήμο για οικονομική ενίσχυση. Γι’ αυτό και οι Χιώτες του έφτιαξαν ανδριάντα. 
Παρά την αυτονομία της Χίου , οι νίκες των Ρωμαίων στη Μικρά Ασία , έκαναν ορισμένους ρωμαίους άρχοντες άπληστους. Χαρακτηριστικό παράδειγμα ο Γάϊος Ουέρης , πρεσβευτής της Κιλικίας που το 80 π.Χ. έκλεψε από την πόλη της Χίου και από το ιερό του Φαναίου Απόλλωνος τα ωραιότερα καλλιτεχνήματά του. Γύρω στο 80 π.Χ. επισκέφτηκε τη Χίο ο Κικέρωνας και το 12 μ.Χ. ο Ηρώδης ο Μεγάλος.
Κατά τους εμφύλιους των ρωμαίων και συγκεκριμένα στη σύγκρουση Γναίου Πομπηίου και  Ιουλίου Καίσαρα(48 π.Χ.), η Χίος βοήθησε τον πρώτο , στέλνοντας πολεμικά πλοία . Έτσι οι Χιώτες έδειξαν την ευγνωμοσύνη τους προς τον Γναίο Πομπηίο , επειδή τους είχε απαλλάξει από τους πειρατές.
Κατά τη βασιλεία του Αυγούστου (31 π.Χ. – 14 μ.Χ.) καθιερώθηκε η αυτοκρατορική λατρεία. Τα πρώτα έτη της βασιλείας του Αυγούστου έγινε καταστροφικός σεισμός, ο οποίος προκάλεσε τεράστιες ζημιές στο νησί. Γι’ αυτό και οι Χιώτες αποτάθηκαν στον αυτοκράτορα για οικονομική βοήθεια, ο οποίος ανταποκρίθηκε θετικά.
Κατά τους πρώιμους αυτοκρατορικούς χρόνους η Χίος έπεσε σε οικονομική παρακμή. Για περισσότερα από εβδομήντα χρόνια τα δημόσια κτίριά της παρέμειναν ερειπωμένα και το νησί αδυνατούσε να πληρώσει τις φορολογικές του υποχρεώσεις στους ρωμαίους. Στην παρακμή της Χίου συνετέλεσε και η μεταρρύθμιση του Αυγούστου που απαγόρευε στις ελεύθερες πόλεις να κόβουν αργυρά και χρυσά νομίσματα. Αυτό είχε αντίκτυπο στην εμπορική κίνηση και στη ναυτιλία , τις οποίες έπληξε ανεπανόρθωτα.
Αν προστεθούν οι φοβεροί λοιμοί , που έφεραν οι Ρωμαϊκές λεγεώνες που επέστρεφαν από την ανατολή , αλλά και οι βαρβαρικές επιδρομές των Γότθων (267 μ.Χ.) καταλαβαίνουμε την άσχημη κατάσταση στην οποία περιήλθε το νησί. Σε αντίθεση με τα προηγούμενα ο συγγραφέας Αίθικος ο Ίστριος αναφέρει ότι η Χίος φημιζόταν για τις φυσικές και τεχνητές καλλονές της , όπως και για τα πλούσια προϊόντα της , ιδιαίτερα την λευκή της μαστίχα. Η μαστίχα χρησιμοποιούνταν στην κατασκευή φαρμάκων , αλλά και στον αρωματισμό του κρασιού.