Μετά το θάνατο του Μ. Αλεξάνδρου(323 π.Χ.) η τύχη της Ιωνίας και της Χίου περιήλθε διαδοχικά υπό την εξουσία του Μακεδόνα Βασιλιά Αντιγόνου του Μονόφθαλμου, του Μακεδόνα στρατηγού Λυσίμαχου, των Πτολεμαίων και των βασιλιάδων της Περγάμου. Μετά τη διάλυση της Κορινθιακής συμμαχίας η Χίος δεν ανήκε πλέον σε κανένα συνασπισμό, οπότε, όταν ο Αντίγονος νίκησε τον Μακεδόνα στρατηγό Κλείτο, η Χίος περιήλθε στη σφαίρα επιρροής του και έγινε μέλος του Ιωνικού Κοινού.  Μετά το θάνατο του 80χρονου Αντιγόνου στη μάχη της Ιψού(301 π.Χ.) η Χίος θα περιέλθει στο Λυσίμαχο , όπως και άλλες Μικρασιατικές πόλεις. Στον Λυσίμαχο παρέμεινε η Χίος μέχρι τη μάχη του Κουροπέδιου της Λυδίας το 281 π.Χ., όπου ο Λυσίμαχος νικήθηκε και σκοτώθηκε.
Από το 276 π.Χ. ο Χίος περιήλθε στο βασίλειο των Πτολεμαίων της Αιγύπτου. Χαρακτηριστική μαρτυρία βλέπουμε σε επιγραφή που αναφέρει «υπέρ βασιλέως Πτολεμαίου καί Βασιλίσσης Αρσινόης». Από τα μέσα του Γ’ αιώνα π.Χ. φαίνεται η Χίος να ανακτά την αυτονομία της και να συνάπτει διπλωματικές σχέσεις με τους Αιτωλούς, οι οποίοι νίκησαν τους Γαλάτες στους Δελφούς και κατέλαβαν το Πανελλήνιο ιερό των Δελφών , το οποίο και κράτησαν μέχρι την υποταγή τους στους Ρωμαίους το 179 π.Χ. Σε ανάμνηση της νίκης τους οι Αιτωλοί καθιέρωσαν αγώνες, τα Σωτήρια , τα οποία μετά από πρόταση των Αιτωλών αναγνωρίστηκαν σαν Πανελλήνια. Οι Χιώτες όχι μόνο αποδέχθηκαν το αίτημα των Αιτωλών για αναγνώριση των αγώνων , αλλά και τους συγχαίρουν για τη γενναιότητα τους κατά των βαρβάρων(Γαλάτες). Η Χίος βέβαια προχώρησε σε σύναψη σχέσης με τους Αιτωλούς , γιατί έτσι εξασφάλισε την ασφάλεια της ναυσιπλοΐας της από επιδρομές ληστών και πειρατών.
Πολλοί Χιώτες εξόριστοι επιδόθηκαν στην πειρατεία και έκαναν επιδρομές κατά των παραλίων της Χίου , όπως και ολόκληρης της Ιωνίας. Ενδεικτικό της εποχής οι πύργοι που ανεγέρθηκαν σε διάφορες περιοχές για την προστασία των κατοίκων  από τους πειρατές.   
Από το 241 – 197 π.Χ. με βασιλιά τον Άτταλο η Πέργαμος αναδείχθηκε σε μεγάλη Μικρασιατική δύναμη. Ο βασιλιάς Άτταλος για να κερδίσει την συμπάθεια  των Ελλήνων, διέθεσε μεγάλα χρηματικά ποσά.  Μεταξύ των πόλεων που προσέφερε χρηματικά δώρα ήταν και η Χίος.  
Κατά τους Ελληνιστικούς χρόνους η Χίος δεν ανέδειξε αξιόλογους ποιητές , σε αντίθεση ανέδειξε τρεις φιλοσόφους , τον ακαδημαϊκό Απελλή και τους στωικούς Θεόδωρο και Αρίστωνα τον Σειρήνα (ο οποίος άνοιξε στους Κυνόσαργες των Αθηνών δική του σχολή και ανέδειξε πολλούς μαθητές που ονομάστηκαν Αριστώνιοι). Επίσης την περίοδο εκείνη φημιζόταν για τη μαγειρική του τέχνη ο Σιμωνακτίδης ο Χίος , όπως και ένας από τους επτά καλύτερους μαγείρους του Γ’ π.Χ. αιώνα, ο οποίος διακρίθηκε στο μαγείρεμα του γόγγρου(το ψάρι μουγκρί). Ακόμη η περίοδος αυτή ανέδειξε και μεγάλους γλύπτες, όπως ο Λυσίας, γιος του Περίανδρου, ο Μένιππος και ο γιος του Ζηνόδοτος . Εκείνη την εποχή άλλοι σημαντικοί άνδρες της Χίου ήταν ο γεωγράφος Σκύμνος και ο γεωπόνος Αγαθοκλής, του οποίου το σύγγραμμα ‘περί γεωργίας’ χρησιμοποιήθηκε και από Ρωμαίους συγγραφείς.