Μετά από περίπου 5 χρόνια, η Χίος εξεγέρθηκε κατά των Αθηνών , μαζί με τη Ρόδο, την Κω και αργότερα το Βυζάντιο. Αυτή η εξέγερση ονομάστηκε Συμμαχικός Πόλεμος(357 -355 π.Χ.). Υποκινητής  της εξέγερσης ήταν ο Μαύσωλος , ο οποίος ήθελε να επεκτείνει τις κατακτήσεις του και στα νησιά. Οι Αθηναίοι έστειλαν 60 τριήρεις με στρατηγούς το Χάρητα και το Χαβρία εναντίον της Χίου. Αυτό το γεγονός μας δείχνει για ακόμα μια φορά τη σημασία που έδιναν οι Αθηναίοι στην υποταγή της μεγαλύτερης ναυτικής δύναμης των νησιών, της Χίου. Οι σύμμαχοι βοήθησαν τους Χιώτες και κατάφεραν να νικήσουν τους Αθηναίους σε ναυμαχία έξω από το λιμάνι της Χίου, όπου σκοτώθηκε και ο στρατηγός Χαβρίας. Οι Αθηναίοι αποχώρησαν και έτσι η Χίος γλίτωσε απ’ τους Αθηναίους χάρη στη βοήθεια των συμμάχων της και τη γενναιότητα των ανδρών της.
Περί το 351 π.Χ. η Χίος αναφέρεται σαν να καταλήφθηκε από τους Κάρες. Τα καρικά νομίσματα που βρέθηκαν στη Χίο μας δείχνουν τις σχέσεις που είχε η Χίος με την Καρία. Δε γνωρίζουμε ακριβώς μέχρι πότε η Χίος παρέμεινε στους Κάρες , υποθέτουμε όμως ότι το 340 π.Χ. απέκτησε την αυτονομία της , γιατί έσπευσε να βοηθήσει το Βυζάντιο, όταν επιτέθηκε εναντίον του ο βασιλιάς της Μακεδονίας Φίλιππος ο Β’.  Η εμφάνιση του συμμαχικού στόλου υποχρέωσε το Φίλιππο να λύσει την πολιορκία του Βυζαντίου και να στραφεί προς άλλες περιοχές. Στις επιχειρήσεις του Βυζαντίου ήταν η τελευταία φορά που η Χίος πολέμησε μαζί με τους Αθηναίους.